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九州大学 免疫細胞がてんかん症状軽減 

海馬の免疫担当細胞ミクログリアは てんかん発作後の症状を緩和することを発見 〜神経系と免疫系細胞の新たな相互作用を解明〜 九州大学大学院医学研究院の中島欽一教授と、大学院医学系学府博士課程4年の松田泰斗らの研究 グループは、大阪大学の審良静男教授、奈良先端科学技術大学院大学の河合太郎准教授らとの共同 研究により、海馬に存在する免疫担当細胞であるミクログリア(※1)がてんかん発作後に起こる異 常ニューロン(神経細胞)新生を抑制することで、てんかん症状を緩和することを世界に先駆けて 発見しました。本研究成果は、通常悪者と考えられている体内の炎症反応が、実は脳の正常機能維 持に重要であることを示しており、てんかん発作発症やそれによって生じる脳機能障害の新たな改 善法開発につながることが期待されます。本研究成果は、2015年3月9日(月)に、国際学術雑誌『Nature Communications』に掲載されま した。 ■背 景 てんかんは、ニューロンが過剰な興奮を示すことで誘発される痙攣や意識障害(てんかん発作)を伴う 慢性神経疾患です。世界での患者数は 5,000 万人以上にのぼり、約 30%のてんかん患者は、既存の薬剤 治療では十分な効果が得られず、発作を繰り返す難治性てんかんを患っています。そのため、これまで とは異なる因子を標的とした治療薬の開発が求められています。 脳の主な細胞を生み出す元となる神経幹細胞(※2)は大人の脳にも存在し、特に海馬における神経 幹細胞からの新たなニューロン産生は、学習・記憶に重要であることが示されています。これまでの研 究から、側頭葉てんかんの患者及びその動物モデルの海馬では、神経幹細胞から新生されたニューロン は形態的に異常なだけでなく、通常とは異なり不適切な場所へと(異所性の)配置されることが報告さ れていました。また、この異常ニューロンが、異所性の興奮性神経回路を形成することで、てんかん原 生及び病態の慢性化並びに海馬依存的な学習・記憶の障害につながることがわかってきています。 ところで、私たちの体は、免疫システムに代表されるように、異常なもの/不要なものを感知し、そ れを除去しようとする本質的な仕組みを備えています。しかし、私たちの脳がてんかん発作後の異常ニ ューロン新生を感知し、それを制御しようとする仕組みを備えているのかどうかはわかっていませんで した。 ■内 容 研究グループは、本来、病原体由来 DNA を認識するはずの Toll 様受容体(TLR)9(※3)遺伝子 を欠損したマウスでは、野生型マウスと比較して、てんかん発作依存的な異常ニューロン新生がより増 大していることを発見しました。そこで、TLR9 遺伝子欠損マウスを用いてこの現象を詳細に調べてみ ると、TLR9 は、てんかん発作後に変性を起こしたニューロンから放出される自己 DNA を認識して活 性化されることがわかりました。さらに、活性化された TLR9 はミクログリアからの炎症性サイトカイ ンの一種(TNF-)の産生を促すことで、てんかん発作依存的な異常ニューロン新生を積極的に抑制し ようとしていることを突き止めました。また、薬剤投与によって TLR9 遺伝子欠損マウスのてんかん再 発作を誘発したところ、野生型マウスと比較して、発作の程度および海馬依存的な学習・記憶障害が重 篤化していることがわかりました。 これらのことから脳内の免疫担当細胞ミクログリアは、異常興奮によって変性したニューロンから放 出される DNA を TLR9 により認識し、炎症性サイトカインを産生することでてんかん発作依存的な神 経幹細胞からの異常ニューロン新生を抑制することにより、てんかん再発作の程度および学習・記憶障 害を軽減するために重要な役割を果たしていることが明らかになりました。     図 1: 海馬に存在するミクログリア(紫)は神経幹細胞(緑)と隣接して存在している。 図 2: てんかん発作後、ミクログリアは、てんかん発作によって変性したニューロンから放出される自己 DNA を認識する。この自己 DNA は TLR9 によって認識されることで、TNF-の転写が促進される。その結 果、ミクログリアは TNF-を細胞外へ放出し、神経幹細胞へと働きかけることで、異常ニューロン新生 を抑制する。 ■効果・今後の展開 本研究成果で、これまで抑えることが大事だと考えられていた炎症反応が、実は、正常な脳機能維持 に重要な役割を果たしていることが明らかになりました。今後は、難治性てんかん患者の脳で TLR9 シ グナルが働いているかどうかをさらに詳しく調べることも大切であり、これまで考慮されていなかった 自然免疫分子に着目し、炎症反応のバランスを考えた上で、新たなてんかん治療法を開発することが肝 要であると考えられます。 【用語解説】 (※1)ミクログリア 中枢神経系に存在する免疫担当細胞。中枢神経系の組織損傷や細菌感染が起こると、TLR シグナルを 介して炎症性サイトカインを産生する。 (※2)神経幹細胞 自己増殖能とともに、ニューロンへの分化能を持った幹細胞。成人でも海馬にその存在が認められ、 1 日約 700 個のニューロンを新たに作り出している。 (※3)Toll 様受容体(Toll-like ...

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