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九州大学 免疫細胞がてんかん症状軽減 

海馬の免疫担当細胞ミクログリアは てんかん発作後の症状を緩和することを発見 〜神経系と免疫系細胞の新たな相互作用を解明〜 九州大学大学院医学研究院の中島欽一教授と、大学院医学系学府博士課程4年の松田泰斗らの研究 グループは、大阪大学の審良静男教授、奈良先端科学技術大学院大学の河合太郎准教授らとの共同 研究により、海馬に存在する免疫担当細胞であるミクログリア(※1)がてんかん発作後に起こる異 常ニューロン(神経細胞)新生を抑制することで、てんかん症状を緩和することを世界に先駆けて 発見しました。本研究成果は、通常悪者と考えられている体内の炎症反応が、実は脳の正常機能維 持に重要であることを示しており、てんかん発作発症やそれによって生じる脳機能障害の新たな改 善法開発につながることが期待されます。本研究成果は、2015年3月9日(月)に、国際学術雑誌『Nature Communications』に掲載されま した。 ■背 景 てんかんは、ニューロンが過剰な興奮を示すことで誘発される痙攣や意識障害(てんかん発作)を伴う 慢性神経疾患です。世界での患者数は 5,000 万人以上にのぼり、約 30%のてんかん患者は、既存の薬剤 治療では十分な効果が得られず、発作を繰り返す難治性てんかんを患っています。そのため、これまで とは異なる因子を標的とした治療薬の開発が求められています。 脳の主な細胞を生み出す元となる神経幹細胞(※2)は大人の脳にも存在し、特に海馬における神経 幹細胞からの新たなニューロン産生は、学習・記憶に重要であることが示されています。これまでの研 究から、側頭葉てんかんの患者及びその動物モデルの海馬では、神経幹細胞から新生されたニューロン は形態的に異常なだけでなく、通常とは異なり不適切な場所へと(異所性の)配置されることが報告さ れていました。また、この異常ニューロンが、異所性の興奮性神経回路を形成することで、てんかん原 生及び病態の慢性化並びに海馬依存的な学習・記憶の障害につながることがわかってきています。 ところで、私たちの体は、免疫システムに代表されるように、異常なもの/不要なものを感知し、そ れを除去しようとする本質的な仕組みを備えています。しかし、私たちの脳がてんかん発作後の異常ニ ューロン新生を感知し、それを制御しようとする仕組みを備えているのかどうかはわかっていませんで した。 ■内 容 研究グループは、本来、病原体由来 DNA を認識するはずの Toll 様受容体(TLR)9(※3)遺伝子 を欠損したマウスでは、野生型マウスと比較して、てんかん発作依存的な異常ニューロン新生がより増 大していることを発見しました。そこで、TLR9 遺伝子欠損マウスを用いてこの現象を詳細に調べてみ ると、TLR9 は、てんかん発作後に変性を起こしたニューロンから放出される自己 DNA を認識して活 性化されることがわかりました。さらに、活性化された TLR9 はミクログリアからの炎症性サイトカイ ンの一種(TNF-)の産生を促すことで、てんかん発作依存的な異常ニューロン新生を積極的に抑制し ようとしていることを突き止めました。また、薬剤投与によって TLR9 遺伝子欠損マウスのてんかん再 発作を誘発したところ、野生型マウスと比較して、発作の程度および海馬依存的な学習・記憶障害が重 篤化していることがわかりました。 これらのことから脳内の免疫担当細胞ミクログリアは、異常興奮によって変性したニューロンから放 出される DNA を TLR9 により認識し、炎症性サイトカインを産生することでてんかん発作依存的な神 経幹細胞からの異常ニューロン新生を抑制することにより、てんかん再発作の程度および学習・記憶障 害を軽減するために重要な役割を果たしていることが明らかになりました。     図 1: 海馬に存在するミクログリア(紫)は神経幹細胞(緑)È presente adiacente. Figura 2: dopo crisi epilettiche, microglia, riconoscere DNA sé rilasciato dai neuroni degenerati da crisi epilettiche. Questa auto-DNA è quello riconosciuto da TLR9, la trascrizione di TNF- è promosso. Come risultato, microglia a rilasciare TNF- al extracellulare, che ricorso alle cellule staminali neuronali, per l'inibizione della neurogenesi anormale. ■ l'efficacia e la distribuzione I risultati di questa ricerca, in futuro, fino a quando la risposta infiammatoria, che è stato precedentemente pensato importante per sopprimere questo, infatti, è stato trovato a svolgere un ruolo importante nel normale manutenzione funzioni cerebrali. Sul futuro, è anche importante esaminare in modo più dettagliato anche lavorati TLR9 foglio Gunaru nel cervello dei pazienti affetti da epilessia intrattabile, che si concentra sulle molecole immunitarie innate che non sono state considerate finora, considerando l'equilibrio della risposta infiammatoria in, sarà considerato come lo è è necessario il fegato a sviluppare nuovi trattamenti epilessia. [Glossario] (※ 1) cellule immunocompetenti presenti nella microglia del sistema nervoso centrale. Quando si verifica un danno tissutale o infezione batterica del sistema nervoso centrale, per produrre citochine infiammatorie attraverso segnalazione TLR. (※ 2) cellule staminali neuronali insieme alla capacità di auto-proliferazione, le cellule staminali che hanno la capacità di differenziarsi in neuroni. è stata osservata la presenza nell'ippocampo di adulti,,ja 1 日約 700 Il numero di neuroni sono appena creato. (※ 3) recettori Toll-like (Toll-like,ja ...

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